Nel 1991 Bernardine Healy, cardiologa americana, descrisse una malattia che chiamò  “Sindrome di Yentl”. Yentl, l’eroina di una storia del Premio Nobel I.B. Singer, dovette rasarsi i capelli e vestirsi da uomo per poter accedere alla scuola ebraica e studiare il Talmud, uno dei testi sacri dell’Ebraismo. La Healy descrisse quindi sul New England Journal of Medicine¹, la discriminazione che aveva constatato nell’Istituto di Cardiologia che dirigeva: le donne erano meno ospedalizzate, meno sottoposte a indagini diagnostiche (coronarografie) e terapeutiche (trombolisi, stent, bypass) rispetto agli uomini; le donne inoltre sottolineava erano per nulla o poco rappresentate nelle sperimentazioni per introdurre nuovi farmaci e nuove tecnologie diagnostiche e terapeutiche. L’articolo suscitò molto scalpore in tutto il mondo, ma fu un buon punto di partenza per dare forza alla Medicina di genere.

La Medicina di genere non è quindi una nuova specialità, è una necessaria e doverosa dimensione interdisciplinare della medicina che vuole studiare l’influenza del sesso e del genere sulla fisiologia, fisiopatologia e patologia umana, vale a dire su come si instaurano, quali sono i sintomi, come si fa la prevenzione, come si curano le malattie negli uomini e nelle donne. All’inizio del terzo millennio sembra impossibile porsi queste domande, eppure tutta la prassi medica ormai codificata da importanti Linee Guida è basata su prove ottenute da grandi sperimentazioni condotte quasi esclusivamente su un sol sesso, prevalentemente quello maschile.  Quindi, non si tratta di studiare o approfondire solo le malattie che hanno una prevalenza di genere, queste hanno ricevuto attenzione sufficiente (esempio malattie reumatologiche, sclerosi multipla, depressione), oppure di aumentare la conoscenza delle patologie legate alle funzioni riproduttive dell’uomo e della donna. E’ necessario invece, studiare le patologie che affliggono uomini e donne nel quotidiano: malattie cardiovascolari, tumori, malattie metaboliche, neurologiche, infettive². La Medicina di genere riguarda quindi tutte le specialità del sapere medico. Qui di seguito faremo degli esempi.

Genere ed invecchiamento

Nei paesi occidentali le donne hanno un vantaggio in numero di anni di vita rispetto agli uomini. Molte le teorie sul perché di questa differenza che spaziano dalla genetica alla cultura.  In Italia ad esempio la spettanza di vita alla nascita dell’uomo è 79,4 anni quella della donna è 84,5 (ISTAT 2011). Tuttavia la spettanza di vita sana è identica nei due generi³, quindi i 5 anni di vantaggio della donna sono anni di vita ammalata e disabile principalmente per le conseguenze delle malattie cardiovascolari, osteoarticolari e neurologiche (demenza e depressione). Questo ha una enorme influenza sulla qualità delle sua vita e sulla spesa sanitaria. La donna inoltre soprattutto con età superiore ai 65 anni è molto più sola dell’uomo, ha un livello culturale inferiore e un situazione economica molto più fragile. Eppure poco sappiamo sulla cura e sulla prevenzione delle malattie nel genere femminile. La Sindrome di Yentl non solo non è conosciuta, ma ad oggi non è neppure “curata”⁴.

Genere e malattie

Malattie cardiovascolari

Le malattie cardiovascolari costituiscono un frequente motivo di mortalità e morbilità nelle donne. Negli ultimi 40 anni la mortalità per malattie cardiovascolari (Infarto del miocardio, ictus) è diminuita fortemente nell’uomo e in modo molto poco significativo nelle donne, non è diminuita affatto nelle donne diabetiche⁵.  Ancor oggi sia le donne che il mondo medico pensano che queste malattie siano prevalentemente maschili. Questo ha fatto sì che il genere femminile quasi non esista nei trial epidemiologici che hanno decritto i fattori di rischio e quindi la prevenzione, i sintomi, la terapia dell’infarto. La donna ad esempio ha dei sintomi molto diversi quando ha un infarto del miocardio, si parla di sintomatologia atipica: spesso non ha il dolore precordiale, ha dolori al collo, al dorso oppure non ha alcun dolore ma solo irrequietezza, ansia, lieve dispnea; per tale motivo può non essere ricoverata, essere soccorsa in ritardo o non essere indirizzata in area rossa del Pronto Soccorso e quindi non essere inviata  in reparto di cardiologia o di medicina. Di conseguenza la mortalità della donna in fase acuta e in periodo ospedaliero dopo un infarto è sempre superiore rispetto all’uomo. Ma anche la mortalità dopo 6 mesi da un infarto è superiore nella donna e anche dopo 6 anni da un intervento per bypass. Nelle donne inoltre ammalano più facilmente le piccole arterie del cuore (il microcircolo) piuttosto che le grandi arterie per cui la diagnostica è più difficile e deve seguire percorsi differenti. La coronarografia può non dimostrare gravi alterazioni delle coronarie epicardiche. Anche la complicanza della placca è differente: nell’uomo si rompe, nella donna si erode. Ci sono gravi patologie cardiovascolari tipo la rottura di cuore, la dissezione coronarica, la Sindrome di Tako Tzubo che si trovano solo nelle donne. Ma poco si è fatto in questi anni di grandi ricerche e di grandi scoperte per capire il perché⁶! L’infarto del miocardio è la prima causa di morte della donne, ma i lavori che hanno focalizzato attenzione sui fattori di rischio per le malattie cardiovascolari non hanno incluso alcuna donna (ad es nel MRFIT sono stati studiati 355.222 uomini).

L’età di insorgenza della patologia coronarica è più elevata nella donna, e l’aterosclerosi è più recente e quindi ha meno circoli collaterali, vi è una prevalenza rispetto all’uomo della coronaropatia monovasale, inoltre dopo un infarto si ha una maggiore compromissione emodinamica con frequente deficit della cinetica ventricolare, e più frequenti aritmie maligne. 

Nella donna i fattori di rischio per l’aterosclerosi sembrano avere un impatto diverso. Un esempio è il diabete che è più pericoloso per il cuore della donna che dell’uomo. Inoltre a fronte di una maggiore frequentazione della donna degli ambulatori medici, la donna diabetica e in genere la donna cardiopatica è meno trattata farmacologicamente. 

Lo scompenso cardiaco (che è il primo DRG dei reparti medici) è più frequente nella donna con età superiore ai 65 anni, più spesso che nell’uomo presenta una disfunzione diastolica, e anche a livello terapeutico risponde in modo diverso ai farmaci inseriti nelle linee guida costruite su casistiche che hanno considerato da 0 a 25% di donne⁷.

La cardiologia comunque è la specialità più avanzata nella conoscenza delle differenze di genere e il Centro Studi Nazionale su Salute e Medicina di Genere insieme alla Clinica Cardiologica dell’Università di Padova ha organizzato dei Corsi accreditati sulle differenze di genere in Cardiologia.

Oncologia

Molte differenze di genere sono state descritte anche in campo oncologico, ma anche in questo campo la presenza delle donne nei trial clinici è bassa, l’efficacia dei chemioterapici è diversa e la differenza delle caratteristiche cliniche delle neoplasie con la stessa istologia e stadio è talora osservata ma non inserita nell’attenzione clinica quotidiana e nelle linee guida. Gli animali da esperimento in oncologia sono prevalentemente se non esclusivamente di sesso maschile. D’altronde già nel 1977 la Food and Drug administration escluse le donne dalla fase I e II dei trial clinici².

Il cancro del colon è la seconda causa di morte in ambedue i sessi in Europa e negli USA, ma colpisce la donna con 5 anni di ritardo rispetto all’uomo, e la mortalità nella donna è ritardata di 5 anni⁸; per questo sarebbe più appropriato estendere lo screening nella donna oltre i 70 anni. Si localizza più frequentemente nel colon ascendente, ha meno sintomi all’inizio poi si manifesta con caratteri di urgenza/emergenza (occlusione intestinale). Differente in questa neoplasia è anche la sensibilità ai differenti chemioterapici (ad esempio alle fluoro pirimidine), gli effetti collaterali, il rischio di ricadute e la prognosi. Quindi, vi è la necessità di rivedere sia i programmi di screening sia di trattamento.

La mortalità per cancro del polmone dagli anni ’50 ad oggi è aumentata del 500 per cento nella donna ed è la prima causa di morte per cancro nella donna. Anche se non fumatrice la donna sviluppa 2,5 volte più cancro del polmone dell’uomo, l’adenocarcinoma è il citotipo più frequente, la localizzazione è prevalentemente periferica e la risposta alla chemioterapia è migliore⁹. Differente e più grave è il potere carcinogenetico del fumo di sigaretta nella donna. Non si conoscono ancora le ragioni di queste differenze che non sono solo legate a fattori ormonali, ma anche genetici, metabolici, ed è assolutamente prioritaria la ricerca in questo campo. Le scelte degli investimenti nella ricerca hanno un grande valore etico. Il sesso quindi sembra influenzare sia lo sviluppo del cancro del polmone sia l’efficacia del trattamento, specialmente riguardo ai farmaci biologici.  Il ruolo degli estrogeni inoltre sembra essere molto negativo poiché alcuni tumori a grandi cellule esprimono recettori per estrogeni.

È indubbio quindi che si debbano attuare campagne per la prevenzione di tali neoplasie e che anche queste devono avere delle attenzioni differenti nei due generi.

Il Melanoma invece è una neoplasia che vede una maggiore sopravvivenza nella donna: meno metastasi viscerali, maggiore sopravvivenza anche dopo la prima ricaduta, fenomeni questi che possono essere relati al sistema immunitario e al ruolo degli estrogeni.

Malattie osteoarticolari

L’artrosi è patologia molto diffusa e considerata inesorabile. E’ causa di disabilità soprattutto nelle terza età. La donna sopra ai 65 anni ha il doppio di artrosi alle mani e all’anca rispetto all’uomo e tre volte più artrosi al ginocchio⁷.  Gli studi sulle differenze di genere nell’artrosi sono assai pochi, la donna ha una aumentata velocità di perdita della cartilagine. La donna ha soprattutto tanta disabilità legata all’artrosi. Tale patologia è responsabile insieme alle conseguenze delle malattie cardiovascolari e alle malattie neurologiche (demenza) della scadente qualità di vita con perdita dell’autonomia per grave disabilità dei 5 anni di vantaggio nella spettanza di vita alla nascita rispetto all’uomo.

L’osteoporosi invece e la conseguente perdita di forza dell’osso e aumentato rischio di frattura è stata studiata prevalentemente nella donna, soprattutto nella localizzazione vertebrale2. Con ritardo di 10 anni anche l’uomo nella terza età sviluppa osteoporosi e rischio di frattura. E la mortalità dopo frattura dell’anca è superiore nell’uomo rispetto alla donna. Eppure la determinazione della BMD (densità minerale ossea) è testata 4 volte di meno nell’uomo.

Molti farmaci per l’osteoporosi sono stati studiati solo nella donna! Se tale malattia rimane comunque sottostimata nel genere femminile, la consapevolezza di pazienti e medici riguardo all’osteoporosi maschile è ancor più bassa.

Demenza

Le demenze, patologie anch’esse età associate, ritrovano una epidemiologia particolarmente significativa nel genere femminile tant’è che essere donna è considerato un “fattore di rischio” per lo sviluppo di demenza. Il rischio delle donne di ammalarsi di Alzheimer nel corso della vita è quasi doppio rispetto agli uomini e il carico assistenziale pesa 8 volte su 10 su una donna. E’ probabile che le differenze ormonali e genetiche tra i sessi contribuiscano a questo aumento di rischio piuttosto che l’aumento della sopravvivenza della donna¹⁰.

Se, dunque, le differenze di sesso sono importanti (anche se a tutt’oggi poco o nulla chiarite nelle loro etiopatogenesi) nel determinare la maggiore numerosità di donne affette da demenza, altrettanto importanti (e quasi ignoti) possono essere le differenze di genere rispetto a sintomatologie sia di esordio che di decorso di malattia; differenze nella compromissione di aree cerebrali diverse a parità di tipo di demenza, differenze di tipologie e impatto di malattie associate (comorbilità) e, più in generale, risposte al trattamento farmacologico.

Farmacologia

Le differenze di genere in farmacologia sono senz’altro attribuibili in prima battuta alla diversa biologia tra i due sessi¹¹. Sicuramente le variazioni ormonali che si osservano nell’età fertile influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica dei farmaci.  Tuttavia vi sono altri fattori che possono condizionare queste differenze come il peso corporeo, la massa grassa e l’acidità gastrica². Esistono differenze anche nell’escrezione dei farmaci e nel sistema di metabolizzazione. Questi sono tutti fattori che influenzano ampiamente l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci. Inoltre, differenze genere-relate sembrano influenzare anche la farmacogenomica e la farmacogenetica. Nella pratica clinica è facile osservare una maggior incidenza di eventi avversi nelle donne rispetto agli uomini e una diversa efficacia di alcuni farmaci nei due sessi.  Mancano a supporto di questo evidenze derivanti da studi clinici controllati o studi su modelli animali.  Infatti, a tutt’oggi la numerosità nelle donne negli studi clinici d’intervento è molto bassa e anche nella sperimentazione preclinica la maggior parte degli studi è stata condotta prevalentemente su animali maschi. Esistono notevoli differenze di genere nella risposta a farmaci come l’aspirina e gli ACE-inibitori farmaci oggetto da moltissimi anni di sperimentazioni cliniche. Nel futuro prossimo acquista grande importanza eseguire studi di genere in farmacologia. Il disegno degli studi clinici e preclinici dovrebbe avere un approccio di genere al fine di giungere a conclusioni corrette per entrambi i sessi. Fondamentale peraltro sarebbe raggiungere il profilo di sicurezza di alcuni farmaci e valutare l’aderenza e la compliance alla terapia nelle donne¹². Siamo sicuri che la consapevolezza del futuro medico su queste problematiche aiuterà lo sviluppo di una farmacologia di genere.

A che punto è la Medicina di Genere in Italia

Ci piace sottolineare che la Medicina di Genere in Italia non è “diventata una moda” ma comincia a diffondersi quale urgente necessità di una medicina personalizzata, con enormi differenze di genere, che influenzano e influenzeranno sempre di più il lavoro quotidiano del medico e l’organizzazione sociosanitaria.

In questi ultimi 5 anni la diffusione della necessità di una Medicina di genere ed una sua comprensione (anche il mondo medico ha avuto difficoltà a capirne il significato e la portata) è incredibilmente aumentata. Il Centro Studi Nazionale su Salute e Medicina di Genere, l’Istituto Superiore di Sanità, la Fondazione Giovanni Lorenzini (Milano-Houston), il Gruppo Italiano Salute e Genere hanno messo in atto iniziative e ricerche che hanno sensibilizzato molte Società scientifiche, molte realtà politiche regionali e il Parlamento Italiano che il 27 Marzo 2012 ha approvato all’unanimità una mozione sulla Medicina di Genere¹³. Vi sono ad oggi due proposte di legge sulla Medicina di genere che speriamo possano trovare presto posto nei lavori parlamentari. In ambedue queste proposte che ricalcano molto la mozione del 2012 vi è la promozione dell’inserimento della Medicina di Genere nei programmi dei Corsi di Laurea in Medicina e Chirurgia e della Scuole di Specializzazione.

Intanto molte Regioni hanno inserito nel proprio PSSR la Medicina di genere, in particolare Veneto, Emilia Romagna, Piemonte, Toscana, Marche, Puglia.

A Padova l’Università degli studi ha fondato la prima Cattedra in Italia (e seconda in Europa) di Medicina di Genere. E’ un buon inizio anche se la medicina di genere non è una specialità a se stante ma deve diventare pervasiva in ogni campo della medicina, dalle materie precliniche a tutte le specialità.

Le iniziative in Italia cominciano dunque ad essere molteplici. E’ assolutamente necessario che siano coordinate e che si formi una rete a supporto di questo campo della medicina rimasto così arretrato, allo scopo di non disperdere energie, creare delle alleanze scientifiche, arrivare ai finanziamenti europei, trasferire i risultati in azioni, attuare una formazione continua dei medici, e fare pressione politica a tutti i livelli.

Le prospettive della Medicina di Genere nei corsi di Laurea in Medicina e Chirurgia

Nell’ambito di una delle Riunioni della Conferenza permanente dei Presidenti dei Corsi di Laurea Magistrali in Medicina e Chirurgia tenutasi a Roma il 9 dicembre 2013 è stato ipotizzato un progetto didattico che potrebbe vedere la Medicina di genere introdotta in moltissimi dei corsi integrati che compongono il curriculum degli studi fin dai primi anni. Moltissime sedi hanno già da qualche tempo introdotto la medicina di genere tra gli obiettivi di alcuni corsi integrati. La Conferenza si propone comunque di individuare un percorso longitudinale, che si svilupperà nell’ambito delle discipline di base e cliniche, nella fisiologia, nella fisiopatologia fino ai corsi integrati di medicina e chirurgia per fornire al laureato in medicina e chirurgia tutte le basi e gli strumenti per migliorare la pratica clinica, e anche la ricerca ad essa correlata, considerando le differenze di genere come uno degli elementi fondamentali, dalla diagnosi alla terapia, della medicina del futuro^14,15.

1) Healy B. The Yentl Syndrome. N Engl J Med 1991; 325:274-6

2) Baggio G, Corsini A, Floreani A, Giannini S. Gender Medicine: a task for the third millennium. Clin Chem Lab Med 2013;51:713-27

3) Jagger C, Gillies C, Moscone F, Cambois E, Van Oyen H, Nusselder W, Robine JM; EHLEIS team. Inequalities in healthy life years in the 25 countries of the European Union in 2005: a cross-national meta-regression analysis  Lancet. 2008 Dec 20;372(9656):2124-31.

4) Noel Bairey Merz C. The Yentl Syndrome is alive and well. Eur Heart J 2011;32:131-15

5) Lee WL, Cheung AM, Cape D, Zinman B. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2000; 23:962-8

6) Bassuk SS, Manson J. Gender-specific aspect of selected coronary heart disease risk factors: a summary of the epidemiologic evidence. In: Legato M, editor. Principles of gender-specific medicine. Amsterdam, Boston: Elsevier Academic Press, 2010:162 – 70.

7) Corti M-C, Guralnik JM, Sartori L, Baggio G, Manzato E, Pezzotti P, Barbato GM, Zambon S, Ferrucci L, Minervini S, Musacchio E, Crepaldi G. The effect of cardiovascular and osteoarticular diseases on disability in older Italian men and women: rationale, design, and sample characteristics of the Progetto Veneto Anziani (Pro.V.A.) study  .  J Am Geriatr Soc 2002, 509:1535-40. 

8) Brenner H, Hoffmeister M, Arndt V, Haug U. Gender differences in colorectal cancer: implications for age at initiation of screening. Int J Cancer 2007;96:828 – 31.

9) Kiyohara C, Ohno Y. Sex difference in lung cancer susceptibility: a review. Gend Med 2010;7:381 – 401

10) Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Martelli M, Servadei L, Brunetti N, Dalmonte E, Bianchin M, Mariani E. Incidence and etiology of dementia in a large elderly Italian population. Neurology 2005; 64(9):1525-30

11) Franconi F, Campesi I. Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. British J of Pharm 2014; 171:580-94.

12) Redberg RF. Don’t assume women are the same as men: include them in the trial. Arch Intern Med 2012;172:921.

13) Mozione su Medicina di Genere del Parlamento. http://www.quotidianosanita.it/allegati/allegato5816406.pdf

14) Putting Gender on the agenda. Nature 2010; 7299:665

Schiebinger L. Scientific research must take gender into account. Nature 2014;507:9

Baggio G., Basili S., Lenzi A., Medicina di genere. Una nuova sfida per la formazione del medico, Medicina e Chirurgia, 62: 2778-2782, 2014. DOI:  10.4487/medchir2014-62-1