Vaccinology is the science of vaccine development: it represents a multidisciplinary science including different subjects, biological (microbiology, immunology, epidemiology, etc.) and social (public health, economy, ethics, etc.). Differences exist between “old” and “new” vaccines, not only regarding their development and production, but also perception and acceptance. Vaccines are different from drugs not only because they are biological products aimed at disease prevention in healthy people, but also because they are public health tools, bringing benefits to the individual but also the entire population from the epidemiological and economic point of view. With the exception of drinkable water, no other innovation, including antibiotics, has had such an important effect on the reduction of the human mortality. In Italy the vaccines considered as a priority are included into a national childhood immunization schedule, being offered actively and free-of charge. Heterogeneity concerning coverage rates between age classes exists. The role of health care professionals (specialists, family physicians and pediatricians) is essential to support vaccination programs. It is important to consider an University teaching in vaccinology, over the simple learning of the composition and indications of the vaccines, to provide the students with the knowledge and awareness of the value of primary prevention, of the national vaccination programs, objectives and priorities, the characteristics of the vaccination system, and of his/her own role as future medicine doctor.
Cos’è la Vaccinologia
Il termine vaccinologia fu creato nel 1977 da Jonas Salk (1914-1995), l’inventore del vaccino antipoliomielitico inattivato e esperto conoscitore di quelle tecniche che dalla metà del secolo scorso portarono profonda innovazione in ambito di ricerca e produzione dei vaccini.
Questo neologismo si diffuse rapidamente e la vaccinologia divenne una vera e propria scienza che, superando definitivamente gli empirismi del passato, esplora oggi metodicamente ogni aspetto della vaccinazione, integrando tutte le questioni che essa pone. Mentre la vaccinazione, termine che risale all’epoca del vaccino anti-vaioloso di Edward Jenner (1749-1823), è definita come l’introduzione nell’organismo di sostanze atte a provocare una reazione di difesa specifica, la vaccinologia si occupa della metodologia dello sviluppo e dell’impiego dei vaccini: rappresenta una scienza multidisciplinare che vede coinvolte numerose materie biologiche (microbiologia, immunologia, epidemiologia, etc.) e sociali (sanità pubblica, economia, etica, etc.). Una tale diversità le consente di occupare un posto peculiare in campo scientifico. Il motivo per cui la vaccinologia può considerarsi una scienza a sé, malgrado anche altre discipline si occupino di vaccini e argomenti collegati, risiede anche nel fatto che l’impiego dei vaccini va al di là della semplice somministrazione e relativa risposta immunitaria, ma coinvolge appunto anche aspetti organizzativi, sociali, economici. La vaccinologia segue tutte le fasi della produzione, autorizzazione e raccomandazione di un vaccino, fino alla sua utilizzazione sul singolo e sulla popolazione, secondo i programmi di vaccinazione definiti dalle Autorità sanitarie.
Tra i vaccini di ieri e quelli di oggi esistono marcate differenze, non solo dal punto di vista dello sviluppo e della produzione, ma anche dal punto di vista economico e sociale.
In passato erano disponibili pochi vaccini che venivano prodotti con tecniche semplici: venivano concepiti soprattutto per prevenire i decessi causati dalle gravi malattie infettive; per essere utilizzati non dovevano essere sottoposti a valutazioni economiche (anche perché il loro costo di produzione era basso); avevano un’accettabilità elevata tra la popolazione.
I vaccini di oggi seguono lo sviluppo moderno: sono prodotti di alta tecnologia e sono sempre più numerosi (attualmente le malattie vaccino-prevenibili sono una trentina). Sono concepiti non solo per prevenire il decesso, ma anche per garantire un buono stato di salute della popolazione. Prima di essere impiegati in campagne vaccinali debbono sottostare a raccomandazioni ufficiali da parte delle Autorità preposte e a valutazioni economiche (come l’Health Technology Assessment – HTA). Sono sensibilmente più cari rispetto al passato: ciò è dovuto ai costi elevati delle nuove tecniche di ricerca e produzione e soprattutto dello sviluppo farmaceutico e clinico. I nuovi vaccini sollevano tra la popolazione e i gruppi di opinione molte più discussioni relative all’accettabilità, soprattutto per quanto riguarda la sicurezza d’uso: considerati in passato come inevitabili, data l’importanza e l’universalità dei programmi di immunizzazione, gli eventi indesiderati a seguito di vaccinazione, seppur molto rari, rappresentano oggi qualcosa di non accettabile.
Caratteristiche e storia dei vaccini
Al di là delle varie classificazioni (vaccini batterici e virali, attenuati e inattivati, interi e purificati, etc.), le caratteristiche di questi prodotti sono comunque peculiari, collocandosi tra gli strumenti di prevenzione primaria, focalizzata sull’adozione di interventi e comportamenti in grado di evitare o ridurre l’insorgenza e lo sviluppo di una malattia o di un evento sfavorevole.
I vaccini sono prodotti biologici: in quanto tali la loro produzione risente di variabilità (ciascun lotto di produzione deve essere controllato dal produttore e dalle Autorità prima di essere “rilasciato” e utilizzato): i cicli di produzione e di controllo di un lotto di vaccino sono molto lunghi. La produzione di vaccini necessita di un’”expertise” specifica ed elevata (vi sono molti pochi produttori al mondo).
Inoltre essi vengono somministrati a soggetti sani: i dati di efficacia e di sicurezza pre- e post-registrativi sono perciò essenziali, al fine di dimostrare sempre, nel corso della vita del prodotto e del suo impiego nei programmi vaccinali, un adeguato rapporto beneficio/rischio.
Infine, sono uno strumento di Sanità pubblica: portano un beneficio individuale, proteggendo il singolo soggetto, ma anche alla popolazione tutta, fornendo un beneficio epidemiologico ed economico: per questo i nuovi vaccini, oltre alla registrazione, sono soggetti a raccomandazioni d’uso che in Italia vengono emanate attraverso documenti di intesa Stato-Regioni, come il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale che prevede quali vaccinazioni erogare alla popolazione, in regime di gratuità, come sarà illustrato più avanti.
Fig. 1 – Rappresentazione schematica della produzione dei vaccini.
Come detto, i vaccini di oggi sono prodotti altamente tecnologici: dopo il vaccino anti-vaioloso (Jenner, 1798) e quello anti-rabbico (Pasteur, 1885), il loro sviluppo si è giovato dall’inizio del Novecento della conoscenza dell’immunologia, in particolare dell’acquisizione di cognizioni di Immunità cellulare (Élie Metchnikoff, 1845-1916) e Immunità attiva e passiva (Paul Erhlich, 1854-1915). I primi immunologi evidenziarono come il sistema immunitario abbia il compito di controllare gli agenti patogeni presenti nell’ambiente e all’interno dell’organismo. Prima di questo la vaccinazione si era basata sull’empirismo e poi sulle intuizioni di Jenner e Pasteur.
La messa a punto delle colture cellulari, a partire dagli anni cinquanta, permise la produzione di vaccini virali su larga scala. Successivamente, dopo le scoperte sul DNA e la fabbricazione di proteine, la produzione di vaccini ha attraversato una fase di ricerca molecolare.
Ciò ha portato a una migliore conoscenza della risposta immunitaria indotta dall’esposizione di un antigene al sistema immunitario. A differenza dei vaccini storici, costituiti o dal batterio intero, inattivato od attenuato (come il BCG), o da estratti grezzi (come le tossine del tetano o della difterite), quelli ‘molecolari’ sono vaccini per i quali si conosce e si utilizza con precisione la parte del microorganismo che immunizza. Il primo di questi vaccini fu, quello contro l’epatite B, prodotto nel 1984 mediante la tecnica del DNA-ricombinante. Questi vaccini rispondono all’esigenza di elevata purezza chimica e maggiore sicurezza, garantendo al tempo stesso una risposta immunitaria altamente specifica e di conseguenza un’efficacia elevata. Altre tecniche di produzione, ancora più moderne, sono già praticate (riassortimento genetico, coniugazione degli antigeni polisaccaridici, vaccinologia inversa, etc.). Inoltre, lo sviluppo dei vaccini cosiddetti combinati, ha permesso una riduzione dei tempi e una semplificazione dei calendari di vaccinazione.
Nel corso del secolo la vaccinazione ha molto contribuito al declino delle malattie infettive, svolgendo un ruolo diverso a seconda della malattia. In alcuni casi, essa è stata l’unico strumento di lotta, come è avvenuto con il vaiolo. L’eradicazionedi questa malattia – dichiarata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS – WHO) nel 1980 – ha rafforzato la fiducia nella vaccinazione quale efficace mezzo per il controllo di gravi malattie infettive endemiche od epidemiche.
Altri vaccini, come quello contro il tetano (1921), hanno ugualmente fortemente contribuito al declino di gravissime patologie. Risulta più difficile valutare il ruolo svolto dalla terapia antibiotica e dalla vaccinazione nel controllo della difterite.
Per quanto riguarda il vaccino antipolio, dopo aver eliminato la poliomielite dall’Europa, l’obiettivo è ora quello di poterla eradicare entro il 2020 in tutto il mondo, associando nelle aree ancora endemiche al vaccino attenuato (creato da Sabin nel 1956), oltre a quello inattivato (realizzato da Salk nel 1954).
Comunque sia e in un quadro generale, con l’eccezione dell’acqua potabile, nessun’altra innovazione, antibiotici inclusi, ha avuto e tuttora ha un effetto così importante sulla riduzione della mortalità umana1, vale a dire:
– più di 2.5 milioni di morti / anno prevenuti2
– eradicazione del vaiolo, avvenuta nel 1980: era causa di circa 5 milioni di morti ogni anno nel mondo3
– eliminazione della poliomielite in Europa, dichiarata dall’OMS nel giugno 2002: oggi la polio è rimasta endemica solo in 3 Paesi4.
Fig. 2 – Casi di polio nel mondo nel 2013 (4).
Il valore della prevenzione e il sistema vaccinale italiano
Il valore della prevenzione sembra essere scarsamente percepito in Italia, comunque meno che in altri Paesi: sono state identificate motivazioni storiche e culturali che possono essere alla radice di questa problematica, una risposta alla quale può consistere nella formazione delle nuove generazioni, in ambito scolastico e universitario.
A fronte dell’indubbio e dimostrato beneficio derivante dall’impiego dei vaccini, non vi è un adeguato impiego di risorse finanziarie destinate all’utilizzo degli stessi. Infatti, in Italia, la spesa sanitaria destinata alla prevenzione in generale, ed ai vaccini in particolare, è sempre stata inferiore al 5% del totale, teoricamente indicato come il limite minimo accettabile. In termini di percentuale di spesa per la prevenzione l’Italia si pone di molto al di sotto di altri Paesi europei5 e le prospettive non sono favorevoli. Questo rappresenta una questione politica, oltreché sociale.
La spesa riferibile a tutti i vaccini, per tutte le età, è attualmente in Italia inferiore a quella del quinto farmaco antibiotico più venduto6. Inoltre, emerge nel panorama italiano una diffusa disinformazione sia da parte dei cittadini che degli stessi professionisti sanitari riguardo le tematiche vaccinali, che porta ad un evidente scetticismo nei confronti dell’efficacia e della sicurezza di alcune vaccinazioni e, quindi, ad una sottoutilizzazione. L’atteggiamento di diffidenza si sta ancora maggiormente manifestando a seguito alla recente pandemia influenzale per cui gli operatori sanitari stessi hanno manifestato una scarsissima adesione alle campagne di vaccinazione e resistenza alla promozione delle stesse6.
Esistono infatti scarso coinvolgimento e partecipazione della classe medica (specialisti, medici e pediatri di famiglia) ai programmi vaccinali, ed anche una scarsa disponibilità ad essere loro stessi vaccinati, mentre per alcune vaccinazioni, come quella contro l’influenza, sarebbe importante per motivi organizzativi ed epidemiologici avere elevate coperture tra gli operatori sanitari.
Questa situazione è probabilmente accresciuta da aspetti di sistema e logistici. I vari Paesi si sono dotati di sistemi di vaccinazione diversi: alcuni sono pubblici, altri privati, altri basati sul rimborso assicurativo. Quello italiano è un sistema pubblico, abbastanza uniforme sul territorio – pur se con marcate differenze tra Regione e Regione – senz’altro più efficiente per le vaccinazioni dell’infanzia e adolescenza, dove si osservano buone coperture vaccinali, che per quelle dell’adulto, dell’anziano e delle categorie a rischio. I livelli di copertura assicurati nelle diverse realtà geografiche sono eterogenei e non tutti gli obiettivi di controllo delle malattie prevenibili vengono raggiunti7.
La riforma del Titolo V della Costituzione (2001), ha modificato l’assetto dei rapporti istituzionali tra Stato e Regioni, introducendo un quadro di devoluzione delle competenze e delle responsabilità in materia sanitaria: le Regioni hanno assunto la responsabilità, pressoché esclusiva, dell’organizzazione e gestione del servizio sanitario, mentre lo Stato ha la responsabilità di stabilire quali sono le prestazioni sanitarie “essenziali” (LEA) che tutte le Regioni devono offrire ai cittadini, ovunque residenti.
Le modalità di introduzione dei nuovi vaccini (Tab. 1) sono critiche, non tanto in termini di registrazione (che, come per tutte le specialità medicinali, è a cura dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e di quella italiana (AIFA), quanto di raccomandazioni d’uso e rimborsabilità, che hanno spesso latenza lunga, essendo definite con atti unici dalla Conferenza Stato-Regioni (vedi il Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale – PNPV – del 2012)7: attraverso questi accordi, in base al diritto garantito a tutti i cittadini del Paese alla prevenzione di malattie per le quali esistono vaccini efficaci e sicuri, ai sensi dell’articolo 32 della Costituzione, vengono definiti i vaccini erogati gratuitamente nei distretti vaccinali delle Aziende Sanitarie Locali (ASL) e il relativo calendario vaccinale: si tratta vaccinazioni dell’infanzia, e di quella anti-influenzale per le categorie a rischio (vedi Tab. 2).
Queste vaccinazioni sono appunto incluse nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) ed offerte attivamente in tutto il Paese. Forse anche per questo, nell’accezione comune della popolazione italiana vaccino “raccomandato” equivale a vaccino “gratuito”. La crescente disponibilità di nuove tecnologie vaccinali, pone la necessità di operare delle scelte al fine di razionalizzare l’impiego delle risorse disponibili e massimizzare i risultati in termini di salute, dando priorità a un nuovo vaccino piuttosto che ad un altro. Perciò alcuni vaccini seppur innovativi spesso non sono utilizzati se non a distanza dalla loro registrazione.
Tab. 2 – Calendario nazionale delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione (7).
Note:
1) Dopo il compimento dei 7 anni è necessario utilizzare la formulazione con vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare di tipo adolescenziale-adulto (dTpa).
2) Gli adulti con anamnesi incerta per il ciclo primario di vaccinazione con dT devono iniziare o completare la vaccinazione primaria. Un ciclo primario per adulti è composto da 2 dosi di vaccino contenente tetano e difterite (dT) e una terza dose con vaccino dTpa. Le prime 2 dosi devono essere somministrate a distanza di almeno 4 settimane l’una dall’altra e la terza dose 6-12 mesi dopo la seconda. I successivi richiami devono essere effettuati ogni 10 anni (a partire dal completamento della serie primaria) e almeno una delle dosi booster di vaccino dT dovrebbe essere rimpiazzata da 1 dose di vaccino dTpa.
3) Per i bambini nati da madri positive per HbsAg: somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle immunoglobuline specifiche antiepatite B, la prima dose di vaccino anti-HBV; il ciclo andrà completato con una seconda dose a distanza di 4 settimane dalla prima, con una terza dose dopo il compimento della ottava settimana e con la quarta dose in un periodo compreso tra l’undicesimo ed il dodicesimo mese di vita, anche in concomitanza con le altre vaccinazioni.
4) In riferimento ai focolai epidemici in corso, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia d’età (catch up) anche una ricerca attiva ed immunizzazione dei soggetti conviventi/contatto, non vaccinati (mop up).
5) Dose singola. La somministrazione a 11-18 anni va considerata nei soggetti non vaccinati nell’infanzia
6) Per il sesso femminile, nel corso del 12° anno di vita, seguendo una scheda a 3 dosi. Vaccino bivalente (contro i genotipi 16 e 18 di HPV): 0, 1 e 6 mesi; vaccino quadrivalente (contro i genotipi 6, 11, 16 e 18 di HPV): 0, 2 e 6 mesi.
7) Nei soggetti anamnesticamente negativi e non precedentemente vaccinati è prevista la somministrazione di due dosi a distanza di un mese l’una dall’altra.
Alcune questioni aperte in Vaccinologia
Innovazione e nuove tecnologie
Riguardano la complessità e i costi dello sviluppo dei vaccini moderni: il costo crescente – seppur giustificato – tende a rendere problematico il loro uso nel Terzo mondo, ma talora anche in altri Paesi. La vaccinologia presenta quindi anche una dimensione etica e politica, oltre a quella sociologica conosciuta da tempo.
Immunogenicità ed efficacia
Se un nuovo vaccino è immunogeno (induce cioè una risposta immunitaria specifica contro un agente patogeno), non è detto che sia anche efficace a lungo termine nel prevenire la malattia causata da questo agente. Gli studi condotti prima della registrazione sono sufficienti per consentire l’uso del vaccino, ma sono poi necessari studi di campo che confermino nel tempo l’efficacia di quel vaccino ed eventualmente decidere dosi di richiamo.
Farmacovigilanza
Esistono ruoli e responsabilità di tutti gli attori (Autorità sanitarie, classe medica, ASL, cittadinanza, produttori) ridefiniti recentemente in una nuova normativa europea8. La vaccinologia, come la medicina nel suo insieme, deve radicarsi in un sistema di prove e dotarsi progressivamente di ingranaggi istituzionali. L’OMS ha creato il Global Advisory Committee on Vaccine Safety, formato da esperti indipendenti e da ditte produttrici di vaccini che valutano i rischi di una vaccinazione e consigliano i governi.
Obbligo vaccinale
Tra le vaccinazioni ad oggi raccomandate in Italia, come da PNPV, ve ne sono ancora quattro “obbligatorie” per legge (difterite, tetano, polio, epatite B), ad eccezione del Veneto che ha sospeso l’obbligo vaccinale nel 2007. Su questa anomalia si poggiano spesso le posizioni dei movimenti anti-vaccinali, alcuni dei quali, va detto, non si esprimono contro la vaccinazione come tale, ma contro le modalità di offerta e di sistema. In Europa e anche in Italia esistono programmi per indennizzare i cittadini che hanno subito danni in seguito a una vaccinazione, ma talora il sistema sembra migliorabile.
Nuovi gruppi target di vaccinazione adulti e anziani.
Le coperture vaccinali nella popolazione giovane italiana sono elevate, anche se migliorabili in alcune aree (adolescenti). Così non è per le coperture vaccinali negli adulti e negli anziani e nelle categorie a rischio, malgrado siano oggi questi target fondamentali della prevenzione, considerando l’invecchiamento generale della popolazione e la riduzione delle risorse economiche destinate alla spesa sanitaria. L’Italia è al secondo posto per numerosità degli over 65 (20,4% di persone di 65 anni e oltre) alle spalle del Giappone (22,8%) e ben al di sopra della media OCSE (17,3%)9. Questo aspetto è importante ed evidenzia la priorità per il SSN italiano (e per tutti i sistemi sanitari dei Paesi occidentali) di fronteggiare la sostenibilità finanziaria di questo fenomeno e considerare la vaccinazione quale utile strumento per il contenimento della spesa10.
Perché un insegnamento di Vaccinologia nei Corsi di Laurea in Medicina e Chirurgia
Dalle considerazioni sopra descritte emerge l’importanza per lo studente del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia di apprendere nozioni che interessano in generale tutti i medici e nello specifico gli specialisti di alcune discipline come l’Igiene e la Medicina preventiva, la Pediatria, l’Infettivologia, la Microbiologia, la Medicina del lavoro, la Geriatria nonché la Medicina di famiglia.
Oggi alcune materie dei Corsi di Laurea in Medicina e Chirurgia trattano di vaccini e vaccinazioni (Igiene e Sanità pubblica, Pediatria, Malattie Infettive, Microbiologia, etc) che coinvolgono altrettanti Settori Scientifico-disciplinari (SSD), anche se non sempre le conoscenze e le esperienze dei docenti in vaccinologia consentono gli auspicati approfondimenti.
Da quanto è stato sopra descritto, è evidente come i confini della vaccinologia siano molto ampi, ma ben definibili al tempo stesso e rendono questa nuova scienza degna di insegnamento specifico universitario o post-universitario. In particolare un insegnamento in vaccinologia – ovvero una serie di moduli coordinati all’interno di corsi integrati – sembra utile perché i laureandi e i giovani medici acquisiscano per tempo competenze adeguate non solo biologiche, ma anche sociali, in ambito di prevenzione primaria e di vaccinazione, come:
– Il valore delle prevenzione vaccinale, in termini epidemiologici, economici e sociali;
– le caratteristiche dei vaccini, dal punto di vista della ricerca e produzione, ma anche quale strumento di sanità pubblica e individuale, e il razionale del loro impiego;
– le caratteristiche del sistema vaccinale italiano e le problematiche connesse (accesso alla vaccinazione, coperture vaccinali, priorità, etc.);
– il ruolo dei medici e degli operatori sanitari in ambito vaccinale (verso se stessi, oltreché verso il sistema e la popolazione)
Data l’eterogeneità degli insegnamenti impartiti nei diversi corsi di Laurea appare opportuno che in ciascun corso di studi il Presidente, assieme ai docenti più direttamente interessati e sensibilizzati al problema, studi un iter formativo all’interno dei core curricula esistenti per la formazione del futuro medico che soddisfi quella che appare una imprescindibile esigenza formativa a tutt’oggi non sempre soddisfatta.
1) Plotkin SL, Plotkin SA. “A short history of vaccination,” In: Plotkin S, Orenstein W, Offit PA. Vaccines, 5th edition, Philadelphia: Saunders, 2008
2) WHO – Global Vaccine Action Plan 2011 – 2020 – accessed June 2013 http://www.who.int/immunization/global_vaccine_action_plan/GVAP_doc_2011_2020/en/index.html
3) WHO, September 2005: Cases of vaccine-preventable diseases in the WHO European region http://www.euro.who.int/document/mediacentre/fs0705e.pdf
4) WHO – The Global Polio Eradication Initiative – accessed June 2013 http://www.polioeradication.org/Infectedcountries.aspx
5) OECD StatExtracts – accessed June 2013
http://stats.oecd.org/Index.aspx?DataSetCode=SHA
6) Osservatorio Nazionale sulla Salute nelle Regioni Italiane – – accessed June 2013
http://www.osservasalute.it/index.php/aisv/contesto
7) Ministero della Salute – Piano nazionale prevenzione vaccinale 2012-2014 – – accessed June 2013
http://www.trovanorme.salute.gov.it/dettaglioAtto?id=42048&completo=true
8) Aifa La nuova legislazione di farmacovigilanza – accessed June 2013
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/la-nuova-legislazione-di-farmacovigilanza
9) OECD Factbook 2010 – accessed June 2013
http://www.oecd-ilibrary.org/economics/oecd-factbook-2010_factbook-2010-en
10) Ehreth J. The global value of vaccination. Vaccine 2003; 21: 596-600.
11) Testo di consultazione: enciclopedia italiana Treccani – Storia della Scienza (2012) – Scienze biologiche e la medicina: La genesi della vaccinologia – AM Moulin
Biasio L.R., L’insegnamento della Vaccinologia nei CLM in Medicina e Chirurgia, Medicina e Chirurgia, 59: 2630-2636, 2013. DOI: 10.4487/medchir2013-59-3