La qualità della formazione del personale sanitario, in tutti i livelli di azione, è una sfida che deve essere costantemente raccolta e vinta. In un’epoca, come quella attuale, caratterizzata da profondi mutamenti scientifici, demografici, epidemiologici è solo l’ampliamento continuo delle conoscenze che consente di poter operare al meglio per tutelare la salute dei cittadini. E’ necessario quindi acquisire competenze avanzate, sia di natura tecnico-scientifica che normativa, in materia di prevenzione, diagnosi e cura delle patologie. E ciò significa anche implementare il sapere sull’interazione tra farmaci, sulle reazioni avverse che essi potrebbero determinare nel momento in cui si passa dal loro impiego in popolazioni numericamente esigue e selezionate di pazienti, come avviene nelle sperimentazioni cliniche, alla loro commercializzazione e quindi alla somministrazione nella popolazione generale. In questa ottica, appare evidente come un ruolo di primo piano in tal senso possa, e debba, senz’altro essere svolto dalla dispobilità e dalla frequenza, a livello universitario e post laurea, di corsi dedicati alla farmacovigilanza (FV) che trasferiscano ai discenti conoscenze sulla valutazione continua delle informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e sulle attività finalizzate ad assicurare un rapporto rischio/beneficio dei medicinali in commercio favorevole per la popolazione. Non basta somministrare un farmaco, già validato e autorizzato, per avere la garanzia di aver intrapreso la giusta strada verso la guarigione.

Occorre, invece, conoscere il feedback connesso all’impiego di quel medicinale per assicurare un adeguato e costante livello di protezione del paziente. L’approfondimento dei rischi correlati all’uso dei farmaci e l’assunzione di un ruolo attivo in un processo ampiamente descritto nella legislazione vigente, tanto italiana quanto europea, come la Farmacovigilanza, diviene quindi imprescindibile in un percorso di tutela della salute pubblica.

Per valutare il rischio e monitorare l’incidenza di reazioni avverse (ADRs) potenzialmente associate al farmaco è necessario individuare le ADRs, migliorare le informazioni sulle reazioni già note, analizzare il profilo rischio/beneficio e trasmettere le informazioni per consentire una corretta pratica clinica.

Le ADRs da farmaci rappresentano in tutta Europa un importante problema di salute pubblica troppo spesso sottovalutato per motivi di tipo “culturale”. La FV, infatti, è spesso considerata da parte degli operatori sanitari più un obbligo burocratico che una parte fondamentale dell’attività professionale¹.

Per avere un’idea del problema basti pensare che, secondo recenti stime, circa il 5% di tutti gli

accessi in ospedale sono dovuti ad ADRs, il 5% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale presenta una ADR, le ADRs sono al quinto posto tra le cause di morte in ospedale, in Europa sono state stimate circa 197.000 morti per anno per ADRs con un costo sociale di circa 79 miliardi di euro all’anno². Alla base di questi eventi c’è la difficoltà ad individuare ADRs non prevedibili o rare durante gli studi clinici registrativi dei farmaci e la loro comparsa, invece, nella normale pratica clinica quando, dopo la loro commercializzazione, i farmaci vengono utilizzati.in ampie fasce di popolazione. Proprio in questa fase, infatti, si verificano numerose condizioni che aggravano il fenomeno, quali: un numero più elevato di pazienti esposti al farmaco, una durata dell’esposizione più lunga, l’inclusione di gruppi di popolazione a rischio, la somministrazione a fasce di pazienti fragili affetti da polipatologie e quindi in trattamento con politerapie come gli anziani, la variabilità dei dosaggi, la diversa compliance del paziente, un’identificazione delle ADRs meno accurata.

Pertanto, accanto alla sorveglianza denominata “attiva” quali gli studi farmacoepidemiologici, diventa fondamentale anche quella cosidetta “passiva”, ovvero la FV.

La segnalazione spontanea delle ADRs da farmaci, fatta allo scopo di identificare nuove ADRs e generare segnali d’allarme, è il fulcro di un’efficace sistema di FV i cui presupposti sono il riconoscimento di una ADR come tale, il rapporto causale tra evento e assunzione di un farmaco e la segnalazione dell’evento.

Da meno di un anno (luglio 2012) è entrata in vigore la nuova normativa di FV che ha apportato numerose novità per la gestione delle ADRs^3,4,5. L’obiettivo ultimo di questa “rivoluzione normativa” è quello di promuovere e proteggere la salute pubblica, ridurre il numero e la gravità delle ADRs e migliorare l’uso dei medicinali incrementando, nel contempo, l’efficacia, la rapidità e la trasparenza degli interventi di FV. Si è voluto, in particolare, chiarire i ruoli e le responsabilità, garantire un sistema europeo di FV robusto e rapido, favorire la partecipazione dei pazienti e degli operatori sanitari, aumentare la trasparenza e l’informazione, potenziare l’efficienza dei sistemi di FV, rafforzare la rete europea di FV, ampliare le attività di FV ma, nello stesso tempo, ridurne la loro duplicazione tra i vari Stati europei. Molto importante, infine, è stata la modifica della definizione di ADR (effetto nocivo e non voluto conseguente: all’uso di un medicinale conformemente alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), agli errori terapeutici, agli usi non conformi alle indicazioni contenute nell’AIC incluso il sovradosaggio, l’uso improprio e l’abuso del medicinale e all’esposizione per motivi professionali) pur rimanendo invariata la definizione di ADR “grave” (decesso, invalidità grave/permanente, anomalie congenite/deficit nel neonato, ospedalizzazione o prolungamento, pericolo di vita) o “inattesa” (reazione avversa di cui non sono previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura, la gravità o l’esito). Di fatto, con tale definizione, che è indipendente dal tipo di uso del medicinale, si avrà un incremento delle segnalazioni a cui corrisponderà una maggiore attività di monitoraggio.

Nonostante ogni medico abbia una probabilità elevata di osservare pazienti con ADRs, la sottosegnalazione resta ancora oggi una criticità poiché gli operatori sanitari spesso non riconoscono una ADR come tale, non sospettano la relazione con il farmaco ovvero, ove la sospettino, non la segnalano. La causa principale della sottosegnalazione, in buona sostanza, deriva da un gap di natura “culturale”⁶. Diversi studi hanno portato all’identificazione di sette motivi principali che intervengono nella sottosegnalazione: l’errata convinzione che vengano commercializzati soltanto farmaci “sicuri”, il timore di essere coinvolti in cause legali, il senso di colpa per aver causato danni al paziente a causa del trattamento prescritto, il desiderio di raccogliere e pubblicare una casistica personale, l’ignoranza delle procedure per la segnalazione, il timore di segnalare sulla base di sospetti che potrebbero rivelarsi infondati e la tendenza a procrastinare la segnalazione per disinteresse o mancanza di tempo⁶. Al contrario i motivi che possono influire positivamente sulla decisione di segnalare una ADR sono l’elevato grado di certezza nell’attribuzione di un rapporto causale tra assunzione di un farmaco e insorgenza di una ADR, il presentarsi di una ADR particolarmente grave o inattesa, il coinvolgimento di un nuovo farmaco. Un altro limite del sistema di segnalazione è la cosidetta “segnalazione selettiva”, consistente in un numero elevato di segnalazioni di ADRs per un particolare farmaco dovute a fattori indipendenti dal suo profilo di tollerabilità. Ne è un esempio l’effetto della Nota 73 emanata dalla Commissione Unica del Farmaco che consentiva l’uso dei Sartani a carico del Servizio Sanitario Nazionale solo ai pazienti con tosse o angioedema da ACE-inibitori. Tale Nota, infatti, ha determinato un aumento, nel biennio 1998-1999, del numero delle segnalazioni di tosse.

Dopo il ritiro della Nota 73 il numero di segnalazioni di tosse è tornato ai livelli precedenti⁷.

In generale, quindi, possiamo dire che il numero di segnalazioni tende a riflettere la tossicità acuta del farmaco e ad essere funzione del suo impiego e della sua vita commerciale, a variare da un anno all’altro e ad aumentare se viene richiamata l’attenzione del medico su uno specifico problema. Diversi studi suggeriscono, inoltre, che aspetti più propriamente personali e una differente percezione del rischio possano svolgere un ruolo di rilievo nella decisione di segnalare le ADRs⁷.

Da quanto esposto appare evidente la necessità di un’approfondita preparazione nella FV da parte degli operatori sanitari poiché essa può offrire uno strumento di intervento ulteriore a corollario della terapia già somministrata e favorire una più capillare sensibilità nei confronti delle ADRs.

Fondamentale in tal senso è quindi l’inserimento di un’adeguata formazione in FV nei Corsi di Laurea e Post-Laurea delle Facoltà di Medicina e Chirurgia. E’ da qui che bisogna partire per garantire la tutela della salute dei pazienti in conformità, peraltro, agli obblighi già imposti dall’art. 13, Capo IV, Titolo II del Codice di Deontologia Medica⁸.

Non va, inoltre, dimenticato che la patologia iatrogena, ossia il complesso delle malattie provocate in conseguenza ai trattamenti terapeutici, ha la stessa importanza di altre patologie ben più note e richiede una diagnosi clinica differenziale. Per identificare la patologia iatrogena è necessario un approccio fisio-patologico e clinico che coinvolga il farmacologo e il clinico medico. L’età avanzata e la polifarmacoterapia sono i principali fattori dell’aumento di incidenza delle ADRs e, pertanto, per effettuare una diagnosi di ADRs, la cosa più importante e un’accurata anamnesi. Occorre migliorare la conoscenza sul rischio da uso di farmaci mediante l’aumento della familiarità con le schede tecniche (RCP) e la comprensione di come interagiscono Aziende farmaceutiche e Autorità regolatorie¹. Relativamente a quest’ultimo aspetto, è importante sapere che il sistema nazionale di FV è gestito dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per lo svolgimento delle funzioni a livello nazionale e per la partecipazione alle attività di FV dell’Unione europea. Le Regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con l’AIFA fornendo elementi di conoscenza e valutazione ad integrazione dei dati che pervengono all’AIFA. In particolare, i dati sulla sicurezza dei farmaci sono ricavati da differenti fonti: segnalazioni spontanee di sospette ADRs da parte di operatori sanitari o cittadini, studi, letteratura scientifica, rapporti inviati da industrie farmaceutiche, istituzioni ed accademia. Le segnalazioni vengono raccolte mediante la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), un network esteso su tutto il territorio nazionale e collegato con il network europeo EudraVigilance (EV) gestito dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA). EV raccoglie in un unico database i dati forniti a livello nazionale ma con una tempistica diversa a seconda della gravità della ADR (entro 15 giorni per le ADRs gravi ed entro 90 giorni per quelle non gravi). Tutte le segnalazioni vengono poi confluite verso l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Queste attività sono finalizzate all’identificazione di cambiamenti di rischi o di nuovi rischi attraverso l’analisi dei segnali riguardanti una possibile associazione tra un evento avverso ed un farmaco e si basano su dati preliminari, e non conclusivi, che necessitano di ulteriori informazioni per confermare tale associazione. Il rilevamento del segnale, infatti, va inteso come un primo passo nell’analisi di una possibile associazione tra un farmaco sospetto e l’evento avverso. Lo studio delle reazioni avverse associate ad un farmaco è un processo continuo che, a partire dalle prime segnalazioni, porta agli studi di farmacoepidemiologia e alla valutazione quantitativa del rischio. In tale contesto, l’AIFA promuove anche programmi e studi di FV attiva con l’obiettivo di aumentare le conoscenze sui farmaci e definire meglio la loro sicurezza d’uso, migliorare le modalità con cui vengono utilizzati, stabilire un profilo di sicurezza che meglio corrisponda alla reale pratica medica e descrivere in maniera più realistica le caratteristiche dei pazienti in trattamento. Su questo piano, è evidente il vantaggio che deriverebbe da una stretta connessione tra la formazione accademica, da un lato, e l’azione delle Istituzioni e in particolare dell’AIFA dall’altro, generando un circolo virtuoso che avrebbe benefici per il sistema sanitario in generale.

Fino al 2009 il tasso di segnalazioni di ADRs in Italia è stato sotto il cosiddetto livello “Gold standard” definito dall’OMS. Dal 2010 il gap è stato via via recuperato ma si registra ancora un’elevata variabilità dei tassi di segnalazione da una Regione all’altra che crea problemi nell’interpretazioni dei segnali. Solo due Regioni italiane (Lombardia e Toscana) hanno superato il livello “Gold standard” definito dall’OMS nel 2012. La fonte di segnalazione è stata principalmente il medico ospedaliero, seguito dal farmacista e dal medico di medicina generale⁹.

E’ bene precisare, infine, che la FV deve essere vista anche come strumento per garantire l’appropriatezza prescrittiva essendo la prescrizione inappropriata è una delle principali cause di ADRs¹.

In conclusione si può affermare che la segnalazione di ADR nel contesto della nuova normativa di FV permette, dunque, di fornire tempestive informazioni basate sull’evidenza (portale AIFA o altri mezzi di comunicazione), facilitare modifiche della pratica medica, migliorare le attitudini e coinvolgere i segnalatori nelle attività di FV, affinare le decisioni e i comportamenti in relazione all’uso sicuro dei medicinali, supportare comportamenti di minimizzazione del rischio e facilitare le scelte sul razionale uso dei medicinali. Il principale scopo della segnalazione di un evento avverso e quello di imparare dall’esperienza e condividerla facendo così in modo che altri possano evitare di incorrere nello stesso evento indesiderato¹⁰. Per ottenere questo risultato occorre, da un lato, promuovere l’aggiornamento continuo dei medici; dall’altro, intervenire con una adeguata formazione, da inserire nei Corsi di Laurea e Post-Laurea universitari, che fornisca gli strumenti per partecipare in modo proattivo al fine ultimo della professione medica: salvaguardare la salute dei pazienti¹.

1) Giustini et al., La farmacovigilanza in Medicina Generale, SIMG 2011.

2) Commission Staff Working Document dated 10 December 2008. www.ec.europa.eu.

3) Direttiva 2010/84/UE del Parlamento europeo e del Consiglio del 15 dicembre 2010 che modifica, per quanto concerne la farmacovigilanza, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano.

4) Regolamento (UE) n. 1235/2010 Parlamento europeo e del Consiglio del 15 dicembre 2010 che modifica, per quanto riguarda la farmacovigilanza dei medicinali per uso umano, il regolamento (CE) n. 726/2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali e il regolamento (CE) n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate.

5) Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 della Commissione del 19 giugno 2012 relativo allo svolgimento delle attività di farmacovigilanza previste dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio e dalla direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio.

6) Inman WHW, ed. Monitoring for Drug Safety, 2nd edn. Lancaster: MTP Press Ltd, 1986, pp. 37-38.

7) Cosentino et al., Perchè i medici italiani non segnalano le sospette reazioni avverse ai farmaci?. www.farmacovigilanza.org.

8) Codice di Deontologia Medica. 16 dicembre 2006. www.fnomceo.it.

9) Fonte elaborazione dati: Ufficio di Farmacovigilanza, Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

10) Leape et al., Reporting of adverse events, N Eng J Med 2002;347:1633-8.

Pani, L., Corsi di Laurea e post-Laurea di Formazione in Farmacovigilanza, Medicina e Chirurgia, 58: 2571-2574, 2013. DOI:  10.4487/medchir2013-58-1